La gente muere a causa de la evolución. Alrededor del 30% de las muertes que ocurren en el mundo se pueden atribuir a la evolución de microorganismos simples, comenzando por los agentes infecciosos que nos atacan todo el tiempo (virus, hongos y bacterias) hasta las células de nuestro propio cuerpo, cambios en los que a veces conducen al cáncer.
Una de las infecciones más terribles es la gripe más común. Cada año se cobra unas 250.000 vidas y, en algunos años, muchas más. La mayor epidemia de gripe conocida fue la famosa gripe española de 1918, que mató a varios por ciento de la población mundial.
Cepa del virus de la influenza
Como cualquier objeto biológico, cada virus cambia continuamente como resultado de las mutaciones que se producen en su genoma. El virus de la influenza es uno de los virus que cambia con bastante rapidez. Una razón es que su información genética está codificada por moléculas de ARN, no por ADN, como nuestro genoma; El ARN es una molécula fácilmente mutable. Otra razón es que el virus está continuamente sujeto a selección: muchas de las mutaciones que se producen en su genoma le resultan “útiles”, permitiéndole transmitirse más eficazmente, por ejemplo, entre personas.
Debido a la acumulación de mutaciones, las propiedades del virus de la influenza cambian gradualmente. El resultado más notable de las mutaciones para nosotros son los cambios en las propiedades antigénicas del virus, es decir, la capacidad de las células de nuestro sistema inmunológico para reconocer una cepa determinada. Estos cambios graduales se denominan deriva antigénica. Ahora se cree que la mayor parte de la deriva antigénica ocurre en latitudes tropicales, donde la influenza no tiene epidemias estacionales pronunciadas y permanece en el mismo nivel en la población humana durante todo el año. Pero en los hemisferios norte y sur, respectivamente, en diciembre-marzo y junio-octubre, cada año surgen nuevas epidemias. Normalmente, la OMS recomienda una nueva formulación de vacuna seis meses antes de que la vacuna realmente comience a usarse, porque su ciclo de producción es bastante largo.
Evolución del virus de la gripe
Además de la deriva antigénica gradual, la evolución del virus de la influenza también se caracteriza por cambios antigénicos: cambios radicales en las propiedades del virus, que generalmente están asociados con una reordenación. El genoma del virus de la influenza está escrito en ocho segmentos separados, algo que recuerda a los cromosomas humanos. Cuando una célula huésped se infecta simultáneamente con dos partículas virales de dos cepas diferentes, estos segmentos pueden mezclarse y puede surgir una nueva partícula viral con nuevas propiedades, que consta en parte de segmentos de una cepa original y en parte de otra. Estas cepas reagrupadas a menudo difieren en propiedades de las cepas originales y a veces conducen a grandes epidemias. Todas las grandes pandemias del siglo XX que conocemos (las de las décadas de 1950 y 1970 y también, muy probablemente, la gripe española de 1918) fueron aparentemente causadas por este tipo de reordenamientos, cuando las cepas procedentes de diferentes tipos Los organismos, por ejemplo de aves, cerdos, caballos, se mezclaron y produjeron algo nuevo que el sistema inmunológico humano no había encontrado antes.
Predicción de mutaciones de virus
¿Es predecible la evolución de la gripe? A corto plazo, sí. Trabajos científicos recientes muestran que se puede predecir parcialmente la evolución futura de un virus si se conoce su evolución anterior. Puedes, como les gusta hacer a los evolucionistas, construir un árbol evolutivo. Además, en el virus de la gripe A normal tiene una forma muy característica: es un tronco separado del que parten ramas cortas. Cuando ves un árbol con esta forma, casi siempre puedes estar seguro de que se trata de un patógeno. Hay un linaje que tiene éxito evolutivo y se caracteriza por cambios rápidos, de modo que el sistema inmunológico colectivo de la humanidad tiene que disparar constantemente a un objetivo en movimiento. Otras líneas se ramifican a partir de él y finalmente se extinguen. Sin embargo, siempre existe cierta diversidad.
Para comprender al menos aproximadamente, considerando la diversidad del año en curso, cuál de las cepas observadas este año dará lugar a una epidemia el próximo año, debemos observar qué mutaciones diferencian las cepas entre sí. Si un virus ha acumulado una gran cantidad de mutaciones en sus epítopos, es decir, en aquellos lugares de su superficie (que sobresalen) proteínas que son "visibles" para el sistema inmunológico, lo más probable es que sea invisible para el sistema inmunológico. y, por tanto, muy probablemente eficaz. Por el contrario, si tenía algunas mutaciones en genes internos, lo más probable es que estas mutaciones fueran dañinas: hacen que el virus sea menos adaptable y esas líneas desaparecerán. Se puede construir modelo matemático, basado en la cantidad de mutaciones en epítopos y otras ubicaciones, que predice el futuro éxito evolutivo del virus. Además, es posible estudiar el éxito evolutivo de una determinada cepa de virus hasta el momento y extrapolarlo al futuro. Estos enfoques tienen limitaciones; por ejemplo, todavía no tienen en cuenta las interacciones entre genes. El virus de la influenza tiene 11 genes y todos interactúan entre sí de una manera bastante compleja. Este tipo de consideraciones todavía se omiten generalmente a la hora de hacer previsiones, aunque varios grupos, incluido el nuestro, han demostrado que, en realidad, son importantes. Sin embargo, son importantes en el corto plazo.
Predecir la evolución a largo plazo del virus, incluidos los cambios antigénicos, es mucho más difícil. Para ello, como mínimo, debemos aprender a comprender cuál de las cepas observadas actualmente producirá una reordenación que podría conducir a la próxima epidemia grave. No podemos en absoluto hacer este tipo de predicciones porque hay muchos factores que contribuyen. Aquí es importante observar con quién interactúa más una persona, es importante intentar predecir qué cepas tienen más probabilidades de “aprender” a transmitirse más fácilmente de persona a persona.
Cómo ocurren las epidemias
Las epidemias pueden ser causadas por cepas que previamente estaban presentes en la población. Por ejemplo, la actual epidemia de 2016 es causada por un virus de influenza que se detectó por primera vez en humanos en 2009. Sin embargo, las epidemias más graves suelen ser causadas por cepas nuevas para los humanos. Para que se produzca una epidemia de este tipo, deben suceder varias cosas. En algunas especies animales con las que interactúan los humanos, debe haber evolucionado una variante del patógeno que puede infectar a los humanos; esta variante debe transmitirse a los humanos; finalmente, por regla general, debe adquirir mutaciones adicionales que le permitan infectar a las personas de forma eficaz. Es muy difícil evaluar la probabilidad de cada uno de estos eventos, por lo que no podemos predecir las epidemias con anticipación.
Gripe porcina H1N1
Este año, alrededor de dos tercios de todos los casos de gripe son causados por la cepa pandémica H1N1 de 2009, conocida como gripe porcina. Este virus parece haber sido adquirido por los humanos a través de los cerdos, aunque lo mismo ocurre con muchos otros virus: la transmisión de los cerdos es un mecanismo bastante común para la aparición de nuevas cepas en los humanos. Lo distintivo del H1N1/09 es su origen muy interesante: algunos de sus segmentos provienen de la gripe aviar, otros de la gripe porcina, otros del H3N2 humano normal, que ha causado todas las infecciones hasta ahora. El crisol donde se encontraron todos estos segmentos fueron los cerdos. Ahora está claro que la tasa de mortalidad por el virus H1N1/09 es aproximadamente la misma que la de la gripe común, que sufrimos todos los años antes (aunque con matices). De hecho, el H1N1/09 se convirtió en la gripe estacional este año y puede que siga con nosotros durante muchos años más.
Vacuna universal contra la gripe
Existe una vacuna contra la gripe bastante eficaz. Pero el problema es que cada vez queda obsoleto, ya que cada año el virus evoluciona, cambia sus propiedades antigénicas y vuelve a ser desconocido para nuestro sistema inmunológico. Como resultado, la vacuna debe actualizarse constantemente. Cada año, los expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan a todos los fabricantes una nueva composición de la llamada vacuna trivalente, enumerando las tres cepas que deberían incluirse en ella. La vacuna trivalente protege mejor contra ellos. Aunque, por supuesto, existe inmunidad cruzada y también protegerá bien contra cepas similares en propiedades antigénicas a estas tres cepas. Sin embargo, se recomienda, y con razón, vacunarnos contra la gripe cada año. La vacuna trivalente de este año incluye la H1N1/09, por lo que aquellos que se vacunaron en el otoño probablemente se beneficiarán ahora. Vacunarse no garantiza que no se enfermará, pero sí reduce la probabilidad de que esto suceda.
Las predicciones sobre cómo evolucionará exactamente la gripe serían menos relevantes si aprendiésemos a fabricar una vacuna universal que proteja contra todas las cepas. Todavía no existe una vacuna de este tipo, aunque se están realizando ensayos clínicos con varias candidatas. La dificultad es que el sistema inmunológico “visible” son precisamente aquellas proteínas de la superficie del virus (hemaglutinina y neuraminidasa), que el virus puede modificar fácilmente y sin dolor. Por lo tanto, con la vacunación es difícil explicar al sistema inmunológico a qué debe dirigirse realmente.
Síntesis artificial de cepa de influenza.
Hubo un trabajo de alto perfil realizado por un grupo en Holanda y un grupo en Japón donde los investigadores intentaron sintetizar manualmente una cepa de influenza aviar que sería capaz de transmitirse entre mamíferos. Lo lograron. Su trabajo fue considerado éticamente controvertido, porque todos temían que la cepa sintetizada pudiera “escaparse” del laboratorio, que sus genes no se compartieran en acceso abierto, porque alguien maliciosamente podrá sintetizar esto. Sin embargo, ahora sabemos qué propiedades puede tener una cepa de gripe aviar que puede transmitirse a los humanos.
Virus de la gripe. ¿Por qué muta?
Cada seis de cada diez niños enfermos y cuatro de cada diez adultos registrados en la clínica padecen gripe (está claro que estos datos están lejos de ser completos: después de todo, ¡no todo el mundo va al médico!). No sólo eso, la gripe “estimula” las enfermedades cardiovasculares y pulmonares. Los graves daños a la salud de las personas hacen que el problema sea extremadamente grave.
Los virus causan cientos de enfermedades en animales, plantas e incluso bacterias. Ellos representan la mayoría enfermedades infecciosas hombre moderno, y entre ellos algunos tan formidables como la viruela, la rabia y la polio.
El virus es muy variable y se adapta a su entorno. La esencia de esta variabilidad fue descifrada hace relativamente poco tiempo. La “vestimenta exterior” del virus –su traje “exterior” o, más precisamente, de “entrada”- es extremadamente práctica. También se le podría llamar traje de “caza”: está perfectamente adaptado a las jaulas de caza. El traje está "cosido" a partir de dos materiales proteicos principales: hemaglutininas (con su ayuda, el virus se adhiere a la superficie de la célula víctima) y neuraminidasas (cuyas enzimas eliminan la guardia en las puertas de la fortaleza cuando el virus necesita penetrar en la célula y luego salir de él).
Pero el cuerpo también encuentra el virus "a través de su ropa": es la capa proteica la esfera de aplicación de las fuerzas protectoras. Tan pronto como se modifica al menos una parte de la cubierta proteica del virus, los anticuerpos producidos anteriormente ya no son válidos.
Entonces, ¿por qué muta el virus de la gripe?
Hay dos puntos de vista opuestos sobre la naturaleza de la variabilidad del virus de la influenza.
Aquí está el primero.
En experimentos de laboratorio células sensoriales infectados con el virus de la influenza con diferentes neuraminidasas. Como resultado, obtuvimos no solo copias exactas de los virus originales, sino también virus con fragmentos reordenados. El mecanismo de tal reordenamiento (recombinación) es más o menos claro.
La cadena de ácido nucleico del virus de la influenza se compone de ocho fragmentos separados. Cada uno de ellos se reemplaza con relativa facilidad... Si un fragmento de ácido nucleico cambia, la proteína correspondiente en la envoltura del virus cambia inmediatamente.
¿Pero de dónde vienen estos nuevos fragmentos? Parecería que no tienen de dónde venir.
Esta pregunta desconcertó a los investigadores. Parecía conducir a un callejón sin salida. Hasta que empezamos a estudiar la gripe animal y aviar. Resultó que entre los animales domésticos y salvajes circulan virus que recuerdan al patógeno de la gripe humana. Especialmente muchos de ellos fueron aislados de aves, incluidas las migratorias. Híbridos del virus de la influenza varios tipos aislado, por ejemplo, de patos, se encontró en ballenas un virus de influenza similar al humano.
Tenga en cuenta: los virus aviares contienen todos los tipos de neuraminidasas que se encuentran en humanos y otros mamíferos. Por ejemplo, la neuraminidasa de los virus que circularon entre 1933 y 1957, así como la neuraminidasa de la llamada gripe “asiática” que apareció después de 1957.
Así surgió la suposición: la mutación del virus de la influenza está asociada con las relaciones entre organismos en la naturaleza y el intercambio de virus de la influenza entre humanos y animales. Esta hipótesis también se ve respaldada por el hecho de que se han aislado en humanos y aves variantes de los virus de la gripe humana que circulan actualmente.
Aún así, esto no es más que una suposición. Aunque en experimentos de laboratorio se obtienen recombinaciones de virus humanos y animales, nadie ha observado tales fenómenos en la naturaleza. No está claro cómo las nuevas variantes del virus, si surgen en animales, pueden infectar a los humanos. Se necesitará mucho esfuerzo para descubrirlo.
Esta hipótesis parece lógica, armoniosa y, por tanto, muy atractiva. Tiene muchos seguidores. Sin embargo, otros científicos creen que es imposible buscar las razones de la variabilidad de la influenza en interacción con el mundo animal. Sí, se pueden encontrar híbridos de virus humanos y animales en la naturaleza y en tubos de ensayo de laboratorio. Pero no son viables ni tan agresivos.
Los defensores del segundo punto de vista se refieren al cuerpo humano. Cada uno busca donde espera encontrarlo. Y, lo más sorprendente, ¡lo encuentra! Estudios especiales lo han confirmado: en la sangre de las personas mayores hay anticuerpos contra los patógenos de la influenza que circulan desde hace mucho tiempo o que aún no lo están.
Pero los estudios realizados en ballenas, patos, cerdos y muchos otros representantes del mundo animal parecen convencernos de que el mismo virus de la gripe (es decir, su ácido nucleico, el principio patógeno) se encuentra en diferentes reinos de la vida.
Además de los cambios grandes y notables en la apariencia proteica del virus (están asociados con el reemplazo de uno de los fragmentos del aparato hereditario), de año en año también se observan cambios menos notables, pero progresivos, en las hemaglutininas. Las explicaciones propuestas por los científicos para esta deriva de proteínas se están probando experimentalmente.
¿Qué pasa con la verdad? Ella, como siempre, está en algún punto intermedio. Tan pronto como en la encrucijada ciencias modernas Será posible erigir una estructura armoniosa y armoniosa de una teoría bien fundada sobre la influenza, para que todas las observaciones adquieran el único significado verdadero en nuestras mentes y ocupen el lugar que les corresponde entre otros factores. Lo más probable es que también converjan puntos de vista extremos. Esto ha sucedido más de una vez cuando discutían apasionados buscadores de la verdad.
Es imposible aumentar la seguridad y la productividad de los animales de granja sin mejorar aún más los servicios veterinarios para la ganadería. Entre las disciplinas veterinarias lugar importante pertenece a la virología. Un veterinario moderno debe conocer no sólo el lado clínico y patológico de la enfermedad, sino también tener una comprensión clara de los virus, sus propiedades, los métodos de diagnóstico de laboratorio y las características de la inmunidad posinfecciosa y posvacunación.
Los virus cambian sus propiedades tanto en condiciones de reproducción natural como en experimentos. Los cambios hereditarios en las propiedades de los virus pueden basarse en dos procesos: 1) mutación, es decir, un cambio en la secuencia de nucleótidos en una determinada parte del genoma del virus, que conduce a un cambio fenotípicamente expresado en la propiedad;
2) recombinación, es decir, el intercambio de material genético entre dos virus cercanos pero que difieren en propiedades hereditarias.
Mutación en virus
La mutación es la variabilidad asociada con cambios en los propios genes. Puede tener un carácter intermitente y espasmódico y provocar cambios persistentes en las propiedades hereditarias de los virus. Todas las mutaciones de virus se dividen en dos grupos:
· espontáneo;
· inducido;
Según su extensión, se dividen en puntuales y aberrantes (cambios que afectan a una parte importante del genoma). Las mutaciones puntuales son causadas por la sustitución de un solo nucleótido (en el caso de los virus de ARN). En ocasiones, estas mutaciones pueden revertirse, restaurando la estructura genómica original.
Sin embargo, los cambios mutacionales también pueden afectar a secciones más grandes de moléculas de ácido nucleico, es decir, varios nucleótidos. En este caso, se producen eliminaciones, inserciones y movimientos (translocaciones) de secciones enteras e incluso rotaciones de secciones de 180° (las llamadas inversiones), cambios del marco de lectura: grandes reordenamientos en la estructura de los ácidos nucleicos y, en consecuencia, violaciones. También puede ocurrir pérdida de información genética.
Pero las mutaciones puntuales no siempre conducen a un cambio en el fenotipo. Hay varias razones por las que estas mutaciones pueden no aparecer. Uno de ellos es la degeneración del código genético. El código de síntesis de proteínas es degenerado, es decir, algunos aminoácidos pueden estar codificados por varios tripletes (codones). Por ejemplo, el aminoácido leucina puede estar codificado por seis tripletes. Por eso, si en una molécula de ARN, debido a algunas influencias, el triplete TsUU se reemplaza por TsUC y TsUA por TsUG, entonces el aminoácido leucina seguirá incluido en la molécula de la proteína sintetizada. Por tanto, no se dañará ni la estructura de la proteína ni sus propiedades biológicas.
La naturaleza utiliza un lenguaje único de sinónimos y, reemplazando un codón por otro, les pone el mismo concepto (aminoácido), preservando así su estructura y función naturales en la proteína sintetizada.
Otra cuestión es cuando algún aminoácido está codificado por un solo triplete, por ejemplo, la síntesis de triptófano está codificada por un solo triplete UGG y no hay reemplazo, es decir, un sinónimo. En este caso, la proteína incluye algún otro aminoácido, lo que puede provocar la aparición de un rasgo mutante.
La aberración en los fagos es causada por deleciones (pérdida) de un número diferente de nucleótidos, desde un par hasta una secuencia que determina una o más funciones del virus. Tanto las mutaciones espontáneas como las inducidas también se dividen en directas e inversas.
Las mutaciones pueden tener diferentes consecuencias. En algunos casos, provocan cambios en las manifestaciones fenotípicas en condiciones normales. Por ejemplo, el tamaño de las placas bajo una capa de agar aumenta o disminuye; la neurovirulencia aumenta o disminuye para una determinada especie animal; el virus se vuelve más sensible a la acción de un agente quimioterapéutico, etc.
En otros casos, la mutación es letal porque altera la síntesis o función de una proteína vital específica del virus, como la polimerasa viral.
En algunos casos, las mutaciones son condicionalmente letales, ya que la proteína específica del virus conserva sus funciones en determinadas condiciones y pierde esta capacidad en condiciones no permisivas. Un ejemplo típico Estas mutaciones son sensibles a la temperatura: mutaciones ts, en las que el virus pierde la capacidad de reproducirse a temperaturas elevadas (39 - 42°C), conservando esta capacidad a temperaturas normales de crecimiento (36 - 37°C).
Las mutaciones morfológicas o estructurales pueden afectar el tamaño del virión, la estructura primaria de las proteínas virales, cambios en los genes que determinan las enzimas específicas del virus tempranas y tardías que aseguran la reproducción del virus.
Según su mecanismo, las mutaciones también pueden ser diferentes. En algunos casos se produce una deleción, es decir, la pérdida de uno o más nucleótidos, en otros se produce la incorporación de uno o más nucleótidos y, en algunos casos, la sustitución de un nucleótido por otro.
Las mutaciones pueden ser directas o inversas. Las mutaciones directas cambian el fenotipo y las mutaciones inversas (reversiones) lo restauran. Las verdaderas reversiones son posibles cuando se produce una mutación inversa junto con el daño primario, y pseudoreversiones, si la mutación ocurre en otra parte del gen defectuoso (supresión intragénica de la mutación) o en otro gen (supresión extragénica de la mutación). La reversión no es un evento raro, ya que los revertidos suelen estar más adaptados a un sistema celular determinado. Por lo tanto, al obtener mutantes con propiedades específicas, por ejemplo, cepas vacunales, hay que tener en cuenta su posible reversión al tipo salvaje.
Los virus se diferencian de otros representantes del mundo vivo no solo por su pequeño tamaño, su capacidad selectiva para reproducirse en células vivas, las características estructurales de una sustancia hereditaria, sino también por su significativa variabilidad. Los cambios pueden afectar al tamaño, la forma, la patogenicidad, estructura antigénica, tropismo tisular, resistencia a influencias físicas y químicas y otras propiedades de los virus. La importancia de las causas, los mecanismos y la naturaleza del cambio es de gran importancia para obtener las cepas de virus vacunales necesarias, así como para desarrollar medidas efectivas para combatir las epizootias virales, durante las cuales, como se sabe, las propiedades de los virus pueden disminuir significativamente. cambiar una de las causas relativamente alta habilidad Los virus cambian sus propiedades es que la sustancia hereditaria de estos microorganismos está menos protegida de las influencias ambientales.
La mutación de los virus puede ocurrir como resultado de cambios químicos en los cistrones o una violación de la secuencia de su ubicación en la estructura de la molécula de ácido nucleico viral.
Dependiendo de las condiciones, se hace una distinción entre la variabilidad natural de los virus, observada en condiciones normales de reproducción, y la artificial, obtenida en el proceso de numerosos pasajes especiales o mediante la exposición de virus a factores físicos o químicos especiales (mutágenos).
En condiciones naturales, la variabilidad no se manifiesta por igual en todos los virus. Este síntoma es más pronunciado en el virus de la influenza. El virus del pangolín está sujeto a una variabilidad significativa. Esto se evidencia por la presencia gran cantidad variantes en diferentes tipos de estos virus y cambios significativos en sus propiedades antigénicas al final de casi todas las epizootias.
Frecuencia de mutaciones y mecanismos de su aparición.
Las mutaciones de los bacteriófagos se han estudiado muy intensamente, no sólo con fines de análisis genético, sino también para obtener información sobre las propiedades de los propios fagos. La frecuencia de aparición de ciertos mutantes en la descendencia de fagos varía dentro de límites muy amplios: por ejemplo, algunos mutantes se forman con una frecuencia de no más de 10, mientras que otros aparecen con una frecuencia de 10 o más. El efecto desfavorable de una tasa de mutación elevada suele compensarse mediante la acción de la selección. Por ejemplo, un fago mutante puede ser desplazado por un tipo salvaje, lo que produce una mayor producción de fagos.
Una alta frecuencia de aparición espontánea suele ser característica de tales mutaciones, que pueden ocurrir en muchos sitios de un mismo locus. En los casos en que un rasgo normal corresponde a la forma funcional de un gen y un mutante aparece como resultado de algún cambio en cualquier punto de un locus determinado, la frecuencia de mutaciones directas será mayor que la frecuencia de mutaciones inversas, ya que las inversas las mutaciones deberían conducir a la restauración del estado normal. A veces, los revertidos resultan ser en realidad pseudorevertidos: esto ocurre como resultado de cambios en algún otro gen (mutaciones supresoras) o como resultado de cambios en el mismo gen que causan una forma diferente, pero también activa, del producto.
En las partículas de fagos maduros, la frecuencia de mutaciones espontáneas es muy baja, pero pueden inducirse mediante la exposición a cualquier factor mutagénico, como rayos X o rayos ultravioleta, ácido nitroso, hidroxilamina o agentes alquilantes. El ácido nitroso desamina las bases de nucleótidos y el etilmetilsulfonato las etila. La hidroxilamina convierte la esquitosina en uracilo. Cuando se infecta con fagos modificados, debido a errores que ocurren durante la replicación de un ácido nucleico alterado químicamente, se producen mutaciones y la descendencia del fago, liberada de una bacteria, contiene partículas tanto normales como mutantes. Sin embargo, como sería de esperar cuando un fago que contiene ADN monocatenario se trata con un mutágeno, se forma un clon puro del mutante.
El estudio del proceso mutacional que ocurre durante la reproducción de los fagos es de gran relevancia directa para el análisis del desarrollo de los fagos. Consideremos primero el proceso de mutación espontánea. En una célula bacteriana en la que el fago ha mutado, se forman fagos tanto normales como mutantes. El número de partículas de fagos mutantes contenidas en la población de fagos que emerge de una determinada célula bacteriana está obviamente determinado por la naturaleza de la reproducción del fago, ya que sólo pueden formarse nuevos genes mediante la replicación de genes preexistentes. Si la probabilidad de una mutación determinada es la misma para cada replicación, entonces el número de mutantes generados depende del mecanismo de replicación. Por ejemplo, si cada nueva copia de un gen se forma independientemente de las demás, entonces la distribución de copias mutantes en la descendencia del fago de diferentes bacterias infectadas será aleatoria. Si, por el contrario, cada una de las copias resultantes se reproduce a su vez, entonces las copias mutantes se producirán en grupos, o clones, formados por “hermanos” mutantes.
Modificaciones inducidas por el huésped
Además de las mutaciones, los bacteriófagos sufren cambios no genéticos en los que la célula huésped desempeña un papel importante. Este fenómeno se denomina modificaciones inducidas por el huésped. La importancia de estas modificaciones para la biología molecular es que demostraron la capacidad del ambiente intracelular para provocar cambios en la estructura química del material genético que pueden usarse para identificar las líneas celulares que sintetizan el ADN. Fenómenos similares se descubrieron por primera vez en el ADN de los fagos, pero también son válidos para cualquier ADN de una célula bacteriana. También hay observaciones de que este fenómeno también se aplica a las células eucariotas. En casos especiales puede haber más situaciones difíciles. A veces se observa restricción bilateral del fago a dos huéspedes, pero no es obligatoria.
Un fago que es rechazado por las células puede adsorberse en ellas e inyectar su ADN. Sin embargo, parte de este último se destruye rápidamente y no se produce la replicación. La degradación del ADN es causada por endonucleasas específicas (enzimas de restricción o R-nucleasas), que pueden reconocer secciones específicas de ADN y escindirlas si no han sido modificadas bajo la influencia de enzimas M. Después de esto, el ADN se escinde mediante exonucleasas en nucleótidos individuales. Una cepa bacteriana puede tener una o más nucleasas R y al mismo tiempo enzimas M que protegen el propio ADN de la célula. Se propone una nomenclatura conveniente para estas enzimas. Según algunos datos, los sitios de reconocimiento de la R-nucleasa no siempre coinciden con los sitios de escisión del ADN; tal vez la enzima pueda migrar a lo largo de la cadena antes de encontrar un sitio donde el ADN se escindirá.
El papel funcional de las modificaciones inducidas por el huésped no está claro. Son capaces de proteger una determinada cepa de bacterias de la destrucción masiva por parte de los fagos que crecen en varias bacterias. En mas vista general El papel de las modificaciones puede definirse como protección contra la entrada de ADN extraño inaceptable en la célula bacteriana y su posterior "injerto". La bacteria A, que rechaza un fago que se reproduce en la cepa B, también rechaza el ADN de la bacteria B cuando se introduce por conjugación o transducción.
Índice del tema "Virología. Reproducción de virus. Genética de virus.":1. Virología. Historia de la virología. Chamberlán. RU. Pasteur. Ivanovsky.
2. Reproducción de virus. Reproducción de virus +ARN. Picornavirus. Reproducción de picornavirus.
3. Togavirus. Reproducción de togavirus. Retrovirus. Reproducción de retrovirus.
4. Reproducción de virus -ARN. Reproducción de virus con ARN bicatenario.
5. Reproducción de virus ADN. Ciclo replicativo de virus de ADN. Reproducción de papovavirus. Reproducción de adenovirus.
6. Reproducción de virus del herpes. Ciclo replicativo de los virus del herpes. Poxvirus. Reproducción de poxvirus.
7. Reproducción del virus de la hepatitis B. Ciclo de replicación del virus de la hepatitis B.
8. Genética de los virus. Características de las poblaciones virales. Acervo genético de poblaciones virales.
10. Interacciones genéticas entre virus. Recombinación y redistribución de genes por virus. Intercambio de fragmentos de genoma por virus. Cambio antigénico.
Ácidos nucleicos virus están sujetos a mutaciones, es decir, cambios hereditarios repentinos. La esencia de estos procesos radica en violaciones del código genético en forma de cambios en las secuencias de nucleótidos, sus eliminaciones (eliminaciones), inserciones o reordenamientos de nucleótidos o pares en moléculas de ácido nucleico monocatenario y bicatenario. Estos trastornos pueden limitarse a nucleótidos individuales o extenderse a áreas más grandes. Los virus tienen mutaciones espontáneas e inducidas. Su importancia biológica puede estar asociada con la adquisición o pérdida de propiedades patógenas, así como con la adquisición de propiedades que los privan de sensibilidad a la acción de los mecanismos de defensa del huésped. Las mutaciones que alteran por completo la síntesis o función de proteínas vitales provocan la pérdida de la capacidad reproductiva y se conocen como mutaciones letales. Se basan en cambios que conducen a la aparición de codones sin sentido (con alteración de la síntesis de la cadena proteica) o a la aparición de inserciones o deleciones (con profundas violaciones del código genético). Las mutaciones con pérdida de la capacidad de sintetizar una determinada proteína o con alteración de sus funciones, que en determinadas condiciones pueden conducir a la pérdida de la capacidad de reproducirse, se denominan condicionalmente letales.
Mutaciones espontáneas de virus.
Mutaciones espontáneas Surgen bajo la influencia de varios mutágenos naturales y ocurren con una frecuencia de 1:10-8 partículas virales. Se pueden observar con mayor frecuencia en los retrovirus, lo que se asocia con una mayor frecuencia de fallas en la transcripción inversa.
Mutaciones inducidas de virus.
Mutaciones inducidas causado por diversos agentes químicos e irradiación UV (para virus de ADN). No existe una diferencia fundamental en el reordenamiento del genoma causado por mutaciones espontáneas o inducidas. Generalmente se acepta que los mutágenos utilizados sólo aumentan la frecuencia de mutaciones espontáneas. Al clasificar las mutaciones virales, se utilizan dos enfoques diferentes: se dividen por la naturaleza de los cambios genotípicos o por los cambios fenotípicos que ocurren como resultado de las mutaciones. El estudio de los cambios en el genotipo de los virus rara vez se lleva a cabo, ya que para ello requiere un estudio detallado de sus genomas. Las manifestaciones fenotípicas de las mutaciones se estudian con mayor frecuencia porque son más accesibles para la investigación.
Manifestación de mutaciones virales en fenotipo.
Según manifestaciones fenotípicas. mutaciones del virus se puede dividir en cuatro grupos.
Mutaciones, que no tienen manifestaciones fenóticas, no cambian las propiedades de los virus y se detectan únicamente mediante un análisis especial.
Mutaciones, que tiene una manifestación fenotípica (por ejemplo, un cambio en el tamaño de las placas formadas por virus en cultivos celulares o la termoestabilidad de los virus). Las mutaciones que aumentan o disminuyen la patogenicidad se pueden dividir en mutaciones puntuales (localizadas en genes individuales) y mutaciones genéticas (que afectan áreas más grandes del genoma).
El virus de la influenza es un campeón de la mutación.
Cada año, entre tres y cinco millones de personas padecen una forma grave de gripe, de las cuales hasta 500.000 mueren a causa de la propia gripe o de sus complicaciones (según Según la OMS). Por supuesto, la vacuna contra la gripe reduce significativamente la probabilidad de enfermarse. Sin embargo
A diferencia de enfermedades como el sarampión o la tuberculosis, cuya inmunidad se desarrolla tras la primera enfermedad o la primera vacunación y sigue siendo eficaz durante toda la vida, muchas personas contraen la gripe casi todos los años.
La eficacia de la inmunidad está determinada por el éxito con el que el sistema inmunológico reconoce y neutraliza la fuente de infección: un virus o una bacteria. Cuando se infecta o se vacuna por primera vez, el sistema inmunológico aprende a producir anticuerpos, moléculas que se unen a partículas virales o bacterias y las neutralizan. Una vez que se han producido los anticuerpos, el sistema inmunológico los mantiene “en servicio” por el resto de la vida.
Por lo tanto, si una persona vuelve a infectarse con la misma infección, el sistema inmunológico se activa y la infección se neutraliza rápidamente. Es sobre este principio que funcionan las vacunas contra el sarampión, la tuberculosis y otras enfermedades. ¿Por qué este mecanismo falla con el virus de la gripe y por qué hay que volver a vacunarse contra la gripe cada año?
Esto se debe a dos razones. La primera es la peculiaridad de la interacción entre nuestro sistema inmunológico y el virus. La superficie de las partículas del virus de la influenza está recubierta con moléculas de dos proteínas llamadas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) (ver figura). Según el tipo de estas proteínas, se clasifican varias variantes de la influenza humana, por ejemplo, H1N1 (hemaglutinina tipo 1, neuraminidasa tipo 1). El sistema inmunológico humano es capaz de producir anticuerpos que se unen con éxito a estas proteínas. El problema es que estos anticuerpos son bastante quisquillosos. Incluso pequeños cambios en la estructura de HA y NA conducen al hecho de que los anticuerpos pierden la capacidad de unirse a ellos y neutralizar el virus.
Desde el punto de vista del sistema inmunológico, estas versiones modificadas de un virus ya conocido parecen infecciones completamente nuevas.
En segundo lugar, el virus viene en ayuda de una propiedad extremadamente útil (y perjudicial para nosotros): la capacidad de evolucionar rápidamente. Como todos los demás organismos, el virus de la influenza está sujeto a mutaciones aleatorias. Esto significa que la información genética de los virus descendientes es ligeramente diferente de la información genética de los virus originales. Por tanto, las mutaciones crean constantemente nuevas variantes de las proteínas HA y NA. Sin embargo, a diferencia de los organismos vivos superiores y muchos otros virus, la influenza cambia muy rápidamente:
Para acumular tantas mutaciones como proteínas de los mamíferos acumulan a lo largo de millones de años, el virus de la gripe sólo necesita unos pocos años o incluso meses.
Así, podemos observar la evolución del virus de la gripe literalmente en tiempo real.
Algunas de las mutaciones de la gripe provocan que el sistema inmunológico, "entrenado" en la cepa antigua, reconozca peor el virus mutado que el no mutado. Mientras que el sistema inmunológico combate eficazmente los virus no mutados, los virus mutantes se multiplican e infectan a cada vez más personas. Este es el proceso clásico de selección natural descubierto por Charles Darwin.
La selección la lleva a cabo el sistema inmunológico, que, si bien nos protege, sin saberlo, no nos hace ningún favor.
Después de algún tiempo, generalmente de dos a tres años, la antigua cepa no mutada (variante del virus) desaparece por completo y el virus mutante se convierte en la nueva cepa dominante. El sistema inmunológico de la mayoría de las personas aprende a hacer frente a la nueva cepa y el ciclo se repite. Esta “carrera armamentista” entre el virus y el sistema inmunológico se ha prolongado durante décadas.
Cómo combatir la gripe
¿Cómo combatir la gripe en este caso? Hay varias formas de ayudar a nuestro sistema inmunológico. En primer lugar, se crean medicamentos antivirales, como oseltamivir (conocido con el nombre comercial de Tamiflu) o amantadina, para evitar que el virus se reproduzca dentro de las células. Desafortunadamente, los virus desarrollan resistencia a dichos medicamentos con el tiempo mediante el mismo proceso de mutación y selección natural:
Así, casi todo el virus del subtipo H1N1 que circulaba en 2009 resultó ser resistente al oseltamivir (Tamiflu).
En segundo lugar, los científicos están tratando de enseñar al sistema inmunológico a reconocer las partes menos volátiles del virus (escribí sobre esto).
En tercer lugar, los científicos están intentando predecir qué cepa del virus será más común el próximo año. Si aprendemos a hacer esto, podremos “reentrenar” nuestro sistema inmunológico según sea necesario, vacunándolo con anticipación contra la cepa que dominará la próxima temporada, y nuestra inmunidad tomará ventaja en la carrera armamentista contra el virus. De hecho,
Ya hoy, la Organización Mundial de la Salud actualiza la composición de la vacuna contra la gripe cada seis meses.
Sin embargo, a veces (cada pocos años) la cepa predominante no es aquella a partir de la cual se desarrolló la vacuna; en este caso, la vacunación resulta menos eficaz. Por tanto, predecir con precisión cuál será la cepa más común el próximo año es una de las tareas importantes en la lucha contra la gripe.
Nuestro grupo (Jonathan Dushoff, Joshua Plotkin, Georgy Bazykin y Sergey Kryazhimsky) lleva varios años estudiando la evolución del virus de la gripe y de otros organismos. Nuestra colaboración comenzó en la Universidad de Princeton en el laboratorio del profesor Simon Levin, de quien fuimos estudiantes de posgrado a lo largo de los años. Desde el principio nos interesó cómo preguntas practicas(cómo predecir de manera más efectiva la próxima cepa dominante) y cuestiones fundamentales de la evolución, p.
si la evolución de la gripe es dirigida o aleatoria.
El objetivo de nuestro último proyecto colaborativo fue determinar la relación entre las mutaciones que ocurren en diferentes partes de las proteínas HA y NA. La cuestión es que la misma mutación en, digamos, la proteína HA puede tener consecuencias muy diferentes para el virus dependiendo de si se han producido mutaciones en otras partes de la misma proteína. Por ejemplo, la mutación A permite que el virus se vuelva “invisible” para el sistema inmunológico sólo cuando se combina con la mutación B, mientras que cada mutación por sí sola es inútil para el virus. Estos pares de mutaciones, llamadas epistáticas, pueden detectarse analizando patrones estadísticos en las secuencias genéticas del virus. Eso es lo que hicimos.
Este tipo de análisis sólo ha sido posible en los últimos años, cuando el coste de la “secuenciación”, es decir, la identificación de secuencias genéticas, ha disminuido drásticamente.
El número de secuencias genéticas del virus de la gripe registradas en la base de datos se ha multiplicado por más de seis en los últimos cinco años hasta alcanzar las 150.000. Esta cantidad de datos es suficiente para detectar pares epistáticos de mutaciones que se han producido en el virus de la gripe durante los últimos 100 años.
Resulta que el número de mutaciones epistáticas en la influenza es bastante grande, es decir, solo variantes muy específicas del virus que adquieren las combinaciones necesarias de mutaciones pueden evitar un ataque del sistema inmunológico o adquirir inmunidad a un medicamento antiviral. Por ejemplo, la inmunidad al fármaco oseltamivir apareció en 2009 sólo en virus con al menos tres mutaciones específicas en la proteína NA.
Desde un punto de vista práctico, el hecho de que las mutaciones en el virus de la influenza sean epistáticas nos permite esperar que en un futuro próximo aprendamos a predecir las mutaciones posteriores a partir de las anteriores. Mientras el virus "reúna" todas las mutaciones necesarias para una combinación exitosa, podremos desarrollar una nueva vacuna contra una cepa con la combinación completa, que sólo se propagará después de varios meses o incluso años.
Para determinar el éxito de una mutación particular en combinación con otras, es necesario comprender exactamente cómo ocurre la interacción entre mutaciones.
y cómo, juntas y por separado, afectan la estructura de las proteínas HA y NA, además de comprender cómo reacciona el sistema inmunológico a las versiones modificadas de estas proteínas. Estas cuestiones se están investigando activamente ahora, especialmente en el grupo de Joshua Plotkin de la Universidad de Pensilvania, con el que colaboramos activamente, así como en otros grupos.
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