Todas las células tienen proteínas receptoras de membrana. Son proteínas transmembrana que cruzan la bicapa lipídica una o más veces. Muchos de ellos contienen oligosacáridos (dichos receptores se llaman más correctamente glicoproteínas). Estas proteínas están presentes no sólo en la membrana externa, sino también en muchas membranas intracelulares. Por ejemplo, los receptores de rianodina y los receptores de trifosfato de inositol se encuentran en la membrana del retículo endoplásmico. Los receptores de membrana se unen a una sustancia señal (ligando) y al mismo tiempo cambian su conformación. Algunos de ellos también son canales iónicos; tras la unión del ligando, el canal puede abrirse o cerrarse. Estas proteínas se denominan receptores ionotrópicos. Otros receptores, al unirse a un ligando, desencadenan algún tipo de reacción química en el interior de la membrana (por lo que son tanto enzimas como proteínas reguladoras); Estas proteínas se denominan receptores metabotrópicos. Los dos tipos principales de receptores metabotrópicos son los receptores acoplados a proteína G y los receptores con actividad de proteína quinasa. Los receptores acoplados a proteína G son proteínas de siete hélices (siete veces que cruzan la membrana en forma de hélices alfa). Consideremos el mecanismo de su acción utilizando como ejemplo los receptores adrenérgicos beta-2. Este es uno de los tipos de receptores adrenérgicos, sensibles principalmente a la adrenalina (la noradrenalina los afecta en menor medida). La estructura del receptor adrenérgico β2 unido a uno de los ligandos artificiales se reveló mediante análisis de difracción de rayos X. Cuando la adrenalina actúa sobre estos receptores, los músculos lisos de los bronquios y los vasos sanguíneos de los músculos esqueléticos se relajan y en las células del hígado aumenta la degradación del glucógeno (glucogenólisis) y la glucosa resultante ingresa a la sangre. La proteína Gs está asociada a este tipo de receptor. Esta proteína, como otras proteínas G, consta de tres subunidades (cadenas polipeptídicas): α, β y γ. Está "unido" al lado interno de la membrana con la ayuda de dos colas de ácidos grasos y se mueve libremente en el plano de la membrana. Una molécula de GDP está asociada con la subunidad α de la proteína Gs inactiva. Cuando la adrenalina actúa sobre el receptor beta-2, el receptor se activa (cambia su conformación) y activa la proteína Gs. Como resultado, la subunidad α se separa de la subunidad βγ e intercambia una molécula de GDP por una molécula de GTP. Esta subunidad α activa se une a la enzima proteica transmembrana adenilato ciclasa, activándola.
Activación de la proteína Gs y la adenilato ciclasa.
Esta enzima sintetiza monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) a partir de ATP. cAMP es uno de los segundos mensajeros universales utilizados para la transmisión de señales en las células. En este caso, el AMPc activa una de las proteínas quinasas: la proteína quinasa A (PKA). Esta enzima consta de cuatro subunidades: dos reguladoras y dos catalíticas. Cuando se unen cuatro moléculas de AMPc, las subunidades reguladoras se separan de las subunidades catalíticas, que se activan. En las células del hígado, la PKA fosforila otra proteína quinasa, la fosforilasa quinasa. La fosforilasa quinasa, a su vez, fosforila la glucógeno fosforilasa. La fosforilasa provoca la fosforolisis del glucógeno. Como resultado, se forma glucosa que, a través de proteínas portadoras, sale de las células del hígado hacia la sangre y es consumida por los órganos que trabajan activamente bajo estrés, principalmente los músculos esqueléticos.
Mecanismo de activación e inactivación de la proteína quinasa A (PKA). PDE - fosfodiesterasa.
¿Por qué se necesita un sistema de transmisión de señales tan complejo y de múltiples etapas? En primer lugar, en las primeras etapas, la señal se transmite desde el exterior de la membrana (sobre la que actúa la hormona) hacia el interior, donde se produce la síntesis de AMPc. La molécula hidrófila y altamente soluble AMPc se difunde rápidamente por toda la célula y transmite una señal a todas sus áreas. En segundo lugar, la alarma se puede ajustar en cada etapa. Pero el punto principal de la transmisión de múltiples etapas es que en la mayoría de las etapas la señal se amplifica. Por tanto, durante la actividad del receptor, puede activar muchas moléculas de proteína G. Cada proteína Gs activa una molécula de adenilato ciclasa, pero la adenilato ciclasa sintetiza miles de moléculas de AMPc. 4 moléculas de AMPc activan solo dos subunidades catalíticas de PKA, pero pueden fosforilar muchas moléculas de fosforilasa quinasa, etc. Como resultado de este sistema de amplificación múltiple, bajo la influencia de una molécula de adrenalina, se forman alrededor de 10.000.000 de moléculas de glucosa en la célula hepática. Cuando el estrés ha pasado, el nivel de secreción de adrenalina disminuye. La adrenalina se elimina rápidamente de la sangre a través de los riñones y deja de actuar sobre los receptores. Después de esto, la proteína Gs se inactiva. Las proteínas G tienen actividad GTPasa: la subunidad α escinde la molécula de GTP asociada en GDP (y fosfato), después de lo cual se une a la subunidad βγ y se vuelve inactiva. por tanto, la proteína G actúa como un "interruptor molecular" automático. El nivel de AMPc en la célula se reduce a su nivel original debido al hecho de que el AMPc descompone una enzima especial: la fosfodiesterasa. Como resultado, las subunidades catalíticas de la PKA se combinan con las reguladoras y se inactivan. La inactivación de la fosforilasa quinasa y la glucógeno fosforilasa se lleva a cabo mediante enzimas proteína fosfatasa, que escinden los grupos fosfato de estas enzimas. Esto detiene la descomposición del glucógeno.
O corrientes iónicas transmembrana.
Una sustancia que se une específicamente a un receptor se llama ligando para ese receptor. Dentro del cuerpo suele ser una hormona o un neurotransmisor o sus sustitutos artificiales que se utilizan como drogas y venenos (agonistas). Algunos ligandos, por el contrario, bloquean los receptores (antagonistas). En lo que respecta a los sentidos, los ligandos son sustancias que actúan sobre los receptores del olfato o del gusto. Además, las moléculas de los receptores visuales reaccionan a la luz y, en los órganos del oído y del tacto, los receptores son sensibles a las influencias mecánicas (presión o estiramiento) provocadas por las vibraciones del aire y otros estímulos. También existen proteínas receptoras termosensibles y proteínas receptoras que responden a cambios en el potencial de membrana.
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Los receptores celulares se pueden dividir en dos clases principales: receptores de membrana y receptores intracelulares.
Receptores de membrana
La función de las "antenas" es el reconocimiento. señales externas. Las regiones de reconocimiento de dos células vecinas pueden proporcionar adhesión celular uniéndose entre sí. Esto permite que las células se orienten y creen tejidos durante el proceso de diferenciación. Los sitios de reconocimiento también están presentes en algunas moléculas que están en solución, por lo que son captadas selectivamente por células que tienen sitios de reconocimiento complementarios (por ejemplo, la LDL es captada por receptores de LDL).
Las dos clases principales de receptores de membrana son los receptores metabotrópicos y los receptores ionotrópicos.
Los receptores ionotrópicos son canales de membrana que se abren o cierran al unirse a un ligando. Las corrientes iónicas resultantes provocan cambios en la diferencia de potencial transmembrana y, como resultado, la excitabilidad celular, y también cambian las concentraciones de iones intracelulares, lo que secundariamente puede conducir a la activación de los sistemas mediadores intracelulares. Uno de los receptores ionotrópicos más estudiados es el receptor n-colinérgico.
Los receptores metabotrópicos están asociados con sistemas de mensajeros intracelulares. Los cambios en su conformación al unirse a un ligando provocan el lanzamiento de una cascada de reacciones bioquímicas y, en última instancia, un cambio en el estado funcional de la célula. Principales tipos de receptores de membrana:
- Receptores heterotriméricos acoplados a proteína G (p. ej., receptor de vasopresina).
- Receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca (por ejemplo, receptor de insulina o receptor del factor de crecimiento epidérmico).
Los receptores acoplados a proteína G son proteínas transmembrana que tienen 7 dominios transmembrana, un extremo N extracelular y un extremo C intracelular. El sitio de unión del ligando se encuentra en los bucles extracelulares, el dominio de unión a la proteína G se encuentra cerca del extremo C en el citoplasma.
La activación del receptor hace que su subunidad α se disocia del complejo de la subunidad βγ y, por tanto, se active. Después de esto, activa o, por el contrario, inactiva la enzima que produce segundos mensajeros.
Los receptores con actividad tirosina quinasa fosforilan proteínas intracelulares posteriores, a menudo también proteínas quinasas, y transmiten así una señal al interior de la célula. Estructuralmente, se trata de proteínas transmembrana con un dominio de membrana. Como regla general, los homodímeros, cuyas subunidades están unidas por puentes disulfuro.
Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares suelen ser factores de transcripción (por ejemplo, receptores de glucocorticoides) o proteínas que interactúan con factores de transcripción. La mayoría de los receptores intracelulares se unen a ligandos en el citoplasma, se activan y se transportan junto con el ligando al núcleo celular, donde se unen al ADN e inducen o suprimen la expresión de un determinado gen o grupo de genes.
El óxido nítrico (NO) tiene un mecanismo de acción especial. Al penetrar a través de la membrana, esta hormona se une a la guanilato ciclasa soluble (citosólica), que es a la vez un receptor de óxido nítrico y una enzima que sintetiza el segundo mensajero, el GMPc.Sistemas básicos de transmisión de señales hormonales intracelulares.
Sistema de adenilato ciclasa
La parte central del sistema de adenilato ciclasa es la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la conversión de ATP en AMPc. Esta enzima puede ser estimulada por la proteína G s (del inglés stimbling) o inhibida por la proteína G i (del inglés inhibidor). Luego, el AMPc se une a una proteína quinasa dependiente de AMPc, también llamada proteína quinasa A, PKA. Esto conduce a su activación y posterior fosforilación de proteínas efectoras que desempeñan alguna función fisiológica en la célula.
Sistema fosfolipasa-calcio
Las proteínas G q activan la enzima fosfolipasa C, que escinde PIP2 (fosfoinositol de membrana) en dos moléculas: inositol-3-fosfato (IP3) y diacilglicérido. Cada una de estas moléculas es un segundo mensajero. IP3 se une además a sus receptores en la membrana del retículo endoplásmico, lo que conduce a la liberación de calcio en el citoplasma y al inicio de muchas reacciones celulares.
Sistema de guanilato ciclasa
La molécula central de este sistema es la guanilato ciclasa, que cataliza la conversión de GTP en cGMP. El cGMP modula la actividad de varias enzimas y canales iónicos. Existen varias isoformas de guanilato ciclasa. Uno de ellos es activado por el óxido nítrico NO, el otro está directamente asociado con el receptor del factor natriurético auricular.
El cGMP controla el intercambio de agua y el transporte de iones en los riñones y los intestinos y sirve como señal de relajación en el músculo cardíaco.
Farmacología de los receptores
Como regla general, los receptores pueden unirse no solo a los principales ligandos endógenos, sino también a otras moléculas estructuralmente similares. Este hecho permite el uso de sustancias exógenas que se unen a los receptores y cambian su estado como drogas o venenos.
Por ejemplo, los receptores de endorfinas, neuropéptidos que desempeñan un papel importante en la modulación del dolor y el estado emocional, también se unen a fármacos del grupo de la morfina. Un receptor puede tener, además del sitio principal, o "sitio" de unión a una hormona o mediador específico de este receptor, también sitios reguladores alostéricos adicionales a los que se unen otras sustancias químicas, modulando (cambiando) la respuesta del receptor a la principal. señal hormonal: realzándola o debilitándola, o reemplazando la señal principal. Un ejemplo clásico de un receptor de este tipo con múltiples sitios de unión para diferentes sustancias es el receptor del subtipo A del ácido gamma-aminobutírico (GABA). Además del sitio de unión para el propio GABA, también tiene un sitio de unión para benzodiazepinas (“sitio de benzodiazepina”), un sitio de unión para barbitúricos (“sitio de barbitúricos”) y un sitio de unión para neuroesteroides como la alopregnenolona (“sitio de esteroides”). ”).
Muchos tipos de receptores pueden reconocer varias sustancias químicas diferentes con el mismo sitio de unión y, dependiendo de la sustancia específica adjunta, estar en más de dos configuraciones espaciales: no sólo “encendido” (hormona en el receptor) o “apagado” (ninguna hormona). en el receptor) ), y también en varios intermedios.
Una sustancia que tiene 100% de probabilidad de hacer que el receptor cambie a la configuración "100% encendido" al unirse a un receptor se llama agonista completo del receptor. Una sustancia que, con un 100% de probabilidad, cuando se une a un receptor hace que éste cambie a la configuración "100% desactivado" se denomina agonista inverso del receptor. Una sustancia que hace que un receptor pase a una de las configuraciones intermedias o provoca un cambio en el estado del receptor no con un 100% de probabilidad (es decir, algunos receptores, cuando se unen a esta sustancia, se activarán o desactivarán, pero algunos no lo hará), se llama agonista parcial del receptor. El término agonista-antagonista también se utiliza en relación con este tipo de sustancias. Una sustancia que no cambia el estado del receptor al unirse y solo previene pasivamente la unión de una hormona o mediador al receptor se llama antagonista competitivo o bloqueador del receptor (el antagonismo no se basa en apagar el receptor, sino en bloquear la unión de su ligando natural al receptor).
Como regla general, si alguna sustancia exógena tiene receptores dentro del cuerpo, entonces el cuerpo también tiene ligandos endógenos para este receptor. Por ejemplo, ligandos endógenos de benzodiazepinas.
Algunas proteínas de la membrana celular realizan funciones receptoras. Perciben y transmiten a la célula información sobre la acción de los ligandos en la célula: neurotransmisores, hormonas y otras sustancias fisiológicamente activas. Hay proteínas que reaccionan a la influencia de un ligando (lo “reconocen”), proteínas que forman un complejo ligando-receptor y proteínas que transforman esta acción en un efecto determinado. Un efector es un canal iónico, una enzima o un sistema de transporte. La formación del complejo receptor-ligando sirve como comienzo de una cascada de reacciones en la célula. Cada etapa posterior provoca un efecto mayor que la anterior. Por tanto, la reacción inicial puede ser pequeña, pero la reacción final puede ser muy grande.
Los receptores celulares son grandes moléculas de proteínas que contienen carbohidratos. La membrana de cada célula contiene un gran número de(hasta 100.000) receptores. Se trata de estructuras selectivas y altamente especializadas. Existe una gran cantidad de receptores que perciben la acción de diversos neurotransmisores u hormonas (adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos, etc.). Algunos de estos tipos se dividen en subgrupos. La cantidad de receptores y su sensibilidad cambian bajo la influencia de muchos factores.
La interacción de un ligando con un receptor puede provocar un cambio en la permeabilidad de la membrana a los iones o provocar la formación de mediadores intracelulares (segundos mensajeros), a través de los cuales se realizan diversas funciones celulares.
1. La influencia del ligando sobre los cambios en la permeabilidad de la membrana celular. Prácticamente todos los neurotransmisores interactúan con la estructura proteica de la membrana y provocan cambios conformacionales en su molécula. Esto conduce a la apertura o cierre de uno o más canales - para N +, K +, Ca2 +, etc.
2. cAMP como transmisor secundario. En este caso, el mediador primario interactúa con el receptor de proteínas de la membrana celular, como resultado de lo cual se activa la enzima adenilato ciclasa en la superficie interna de esta membrana. Esta enzima actúa sobre el ATP (en presencia de Ca2+ y Mg2+). Como resultado de la hidrólisis se forma AMPc (monofosfato de adenosina cíclico), un mediador secundario que activa la proteína quinasa celular. Este último participa en la fosforilación de proteínas. El resultado final de estos procesos es el paso de la célula de un estado de reposo a un estado de actividad específico de cada célula (contracción, si es una fibra muscular; secreción, si es una célula secretora, etc.).
Para algunas hormonas y neurotransmisores, el transmisor secundario no es el AMPc, sino el GMPc (monofosfato de guanosina cíclico). Estos son receptores colinérgicos muscarínicos, receptores de histamina H2.
3. Ca24 como transmisor secundario. La entrada de Ca2+ depende de cambios en el MPS, de la apertura de canales de Ca2+ o de la interacción de determinadas hormonas con el receptor de membrana. En la célula, después de la apertura de los canales, la concentración de calcio aumenta significativamente (miles de veces). El calcio se une a la proteína calmodulina y la activa. La calmodulina activa, a su vez, convierte muchas enzimas en su forma activa, lo que se acompaña de diversos efectos celulares.
4. Diacilglicerol e inositol trifosfato como mediadores secundarios. Algunas hormonas reaccionan con receptores de membrana que activan la fosfolipasa C. Esta enzima descompone algunos fosfolípidos de membrana, formando diacilglicerol e inositol trifosfato, mediadores secundarios en estas células.
El diacilglicerol, con la participación de la C-quinasa, fosforila proteínas implicadas en reacciones celulares específicas. Además, la fracción lipídica del diacilglicerol (ácido araquidónico) es un precursor de las prostaglandinas implicadas en la formación de AMPc y GMPc, que afectan funciones celulares específicas.
El trifosfato de inositol moviliza el Ca2+ de los depósitos celulares (retículo endoplásmico, mitocondrias) y el Ca2+, a su vez, afecta estas funciones. Por tanto, existen varios mecanismos que realizan el efecto de los estímulos extracelulares sobre las funciones celulares.
Cambios relacionados con la edad en las membranas celulares. El nivel de polarización de las membranas de las células musculares y nerviosas cambia significativamente en diferentes períodos de edad. Por ejemplo, el MPS de las fibras musculares en animales recién nacidos es casi 4 veces menor que en los adultos. Durante el proceso de envejecimiento se producen cambios graduales e irreversibles en la célula. En primer lugar, la estructura de la membrana de la célula se altera significativamente. Tanto la membrana celular externa como
Las membranas endoplasmáticas son elementos estructurales de la célula. La destrucción de las membranas de los lisosomas conduce a la liberación de enzimas en el citoplasma, lo que aumenta la actividad de las hidrolasas, lo que conduce a la destrucción de las estructuras del ADN y la muerte celular. La permeabilidad de las membranas celulares a diversas sustancias cambia significativamente; en primer lugar, se alteran los mecanismos de transporte activo, facilitado y de intercambio metabólico. Los procesos de producción de energía en las mitocondrias se ralentizan, el MPS y la excitabilidad de la célula disminuyen.Los receptores son células especializadas que perciben la acción de los estímulos. La energía del estímulo es codificada por el receptor y transmitida al aparato de análisis central. El análisis cortical es el eslabón final de la cadena de operaciones secuenciales de percepción de estímulos del entorno externo e interno. Hay receptores sensoriales somatosensoriales y especiales. Receptores somatosensoriales - Son receptores del tacto, presión, temperatura, dolor, propioceptores de músculos y articulaciones. Receptores táctiles especiales (u órganos de los sentidos): visual, auditivo, olfativo, gustativo y vestibular. Receptores somatosensoriales El tronco y las extremidades están inervados por nervios espinales. Los receptores somatosensoriales de la cabeza están inervados por los nervios craneales. Según el nivel de especificidad, los receptores se dividen en monomodales y polimodales. Monomodal se denominan receptores especializados para la percepción de un tipo de estímulo (por ejemplo, visual y auditivo). Hacia multimodal Estos incluyen receptores que se excitan ante diversos estímulos (por ejemplo, dolor).
Dependiendo del método de interacción del receptor con el estímulo, existen contacto (contacto directo con el irritante) y distante (percibir estímulos a distancia) receptores. También hay receptores sensoriales primarios y secundarios . Los propios receptores sensoriales primarios (olfativos, táctiles, de presión) generan un impulso nervioso, que se envía a lo largo del nervio sensible de la célula receptora hasta las partes superiores del analizador. Los receptores sensoriales secundarios (visuales, auditivos) bajo la influencia de estímulos externos se despolarizan con la liberación de un mediador químico. El mediador actúa sobre las sinapsis de las neuronas centrípetas, provocando la formación de un potencial generador (“doble despolarización”, Fig. 40).
Arroz. 40. Esquema de formación de la respuesta eléctrica de los receptores primarios (A) y secundarios (B): 1 - cápsula receptora; 2 - terminación nerviosa; 3 - fibra nerviosa; RP - potencial del receptor; AP - potencial de acción; RK - receptor con fibras eferentes (EN) aferentes (AN); C - sinapsis. Las flechas indican la dirección de la irritación (según Fpok y O.B. Ilinsky)
Propiedades de los receptores. Las propiedades más comunes de los receptores son excitabilidad, labilidad y adaptación. Se caracterizan por las principales medidas de medición: Umbral de irritación, cronaxia y adecuado.
Los estímulos se dividen en adecuados e inadecuados. La idoneidad o insuficiencia de un estímulo no está determinada por sus propias cualidades, sino por la especificidad del aparato receptor. Para el receptor visual, la luz es un estímulo adecuado. Al mismo tiempo, la luz es un estímulo inadecuado para el receptor auditivo o táctil.
Para obtener el efecto de excitación en el receptor, se requiere una intensidad mínima de un estímulo adecuado (para el ojo, varios cuantos de luz). La fuerza de un estímulo inadecuado, capaz de provocar un efecto de excitación específico, debe ser decenas y cientos de miles de veces mayor. Por ejemplo, la sensación de luz (“chispas de los ojos”) también puede ser provocada por un estímulo mecánico. Pero debe superar en millones de veces la fuerza de un estímulo adecuado.
Para evaluar la excitabilidad de los receptores, se utiliza una medida de la adecuación del estímulo. Cuanto más adecuado sea el estímulo para el receptor, menor será su fuerza para excitarlo. La cantidad de energía de estímulo en 1 reobase es una medida de su adecuación al receptor: adecuada. Para determinar si el estímulo es adecuado, se dosifica el estímulo según la fuerza y las características espaciotemporales.
Existe una cierta relación entre la fuerza del estímulo y la sensación, determinada por la medida de discriminación del aumento de la irritación. Según la ley formulada por Weber, la relación entre el aumento de la magnitud del estímulo y su valor absoluto es un valor constante. Esta ley es cierta sólo para valores medios del estímulo.
Adaptación de los receptores a la acción de estímulos. Depende tanto de las características de su estructura como de la fuerza del agente irritante. Cuanto más fuerte es el estímulo, más rápida es la adaptación. La mayoría de los receptores de la piel se adaptan rápidamente. Prácticamente no sentimos la presión de la ropa sobre la piel. Pero los propioceptores musculares, así como muchos tipos de receptores internos (baro y quimiorreceptores), se adaptan lentamente. Gracias a esto se lleva a cabo una fina autorregulación y preservación de la homeostasis.
La idea de la idoneidad de los estímulos y su alto poder irritante para receptores específicos sirvió de base a M. Müller para formular la ley sobre la energía específica de los órganos de los sentidos. Según esta ley, los receptores responden a los estímulos externos sólo con una determinada forma de reacción, dependiendo de la estructura específica: la "energía específica" de los órganos de los sentidos. En otras palabras, los sentidos forman una sensación, independientemente del tipo de estímulo, de acuerdo con la energía contenida en ellos. Como argumento a favor de esta afirmación se citaron hechos de la vida real, por ejemplo, la sensación de luz durante la estimulación mecánica o eléctrica de la retina. La ley de la energía específica fue compartida, en un grado u otro, por el alumno más cercano de J. Müller, G. Helmholtz. Reconociendo la naturaleza objetiva del mundo que nos rodea, G. Helmholtz argumentó que este mundo se conoce no a través de propiedades objetivas, sino a través de símbolos (jeroglíficos), que en su contenido están lejos de las propiedades objetivas del mundo real.
L. Feuerbach hizo una crítica exhaustiva de la teoría de la energía específica en 1866. Llamó a las enseñanzas de I. Muller "idealismo fisiológico".
Explotación
